Гонка фармацевтов: производители вакцин от Covid-19 наперебой заявляют о невероятной эффективности своих препаратов. Но что это значит на самом деле?

Главное, что нужно знать сейчас: на данный момент нет ни одной вакцины, по которой в научном журнале были бы опубликованы результаты третьей фазы клинических исследований. В третьей фазе КИ вакцины тестируются на тысячах добровольцев разных групп, которые формируются по возрастам, наличию или отсутствию каких-либо заболеваний. То, что какие-то вакцины (в том числе российские) уже можно использовать не в рамках исследований, отнюдь не значит, что они прошли все фазы КИ.

Временное или предварительное разрешение на использование лекарства, в том числе вакцины, — решение возможное в условиях пандемии, и для него предусмотрены соответствующие процедуры регуляторных органов (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Европейского агентства лекарственных средств (EMA). В данный момент временную / предварительную / ограниченную регистрацию получили две российские вакцины и четыре китайские (две из них разрешены к использованию на территории Китая, а другие две — на территории ОАЭ).

Временная регистрация «Гам-КОВИД-Вак» и «Гам-КОВИД-Вак-Лио» (они же «Спутник V»; представляют собой, по сути, одну и ту же вакцину в разных формах — в виде раствора или лиофилизата для приготовления раствора) вызвала довольно бурный негативный отклик в западных СМИ. Однако и те производители, которые получают скорее положительную оценку в медиа, тоже не пренебрегают ускоренной регистрацией своих вакцин: так, 20 ноября Pfizer заявила о том, что компания подала запрос на экстренное использование своей вакцины, а Moderna и AstraZeneca заявили о намерении подать такой запрос.

Вакцины Pfizer/BioNTech и Moderna представляют собой мРНК-вакцины. Их суть заключается в том, что фрагмент матричной РНК (мРНК) SARS-CoV-2 кодирует спайковый, или шиповидный, белок коронавируса. После того как этот фрагмент попадает в клетки, они начинают производить спайковый белок, что вызывает иммунный ответ. Фрагмент мРНК помещен в защитную липидную оболочку, которая разрушается при комнатной температуре, что требует заморозки вакцины. Для вакцины Pfizer/BioNTech требуется –70 °C, а вакцину Moderna можно хранить при –20°C. Чтобы в клинике можно было хранить вакцину Pfizer/BioNTech, там должна иметься специальная дорогостоящая низкотемпературная морозильная камера, что несколько затрудняет процесс вакцинации, особенно если речь идет об отдаленном регионе.

Вакцины «Спутник V» относятся к векторным вакцинам, которые тоже кодируют спайковый белок, только у векторных вакцин есть основа, или вектор, а именно другой вирус. Вектор специально сконструирован так, чтобы он не мог размножаться, однако когда вектор попадает в клетку, те тоже начинают производить спайковый белок. 23 ноября пресс-релиз опубликовала компания AstraZeneca, которая тоже разработала векторную вакцину. В отличие от мРНК-вакцин, векторные вакцины имеют стандартные требования к условиям хранения, а именно температуры от +2 до +8 °C.

мРНК- и векторные вакцины — это не единственный вид вакцин-кандидатов от новой коронавирусной инфекции. В России также проводятся исследования пептидной вакцины «ЭпиВакКорона» и инактивированной цельновирионной вакцины производства ФНЦИРИП им. М. П. Чумакова РАН. Пептидные вакцины содержат только отдельные белки вируса и не содержат генетического материала. Кстати, пептидная вакцина «ЭпиВакКорона» тоже получила временное регистрационное удостоверение, как и «Гам-КОВИД-Вак». Инактивированные цельновирионные вакцины — это те, в которых вирусные частицы были сохранены целиком, но они (вирусные частицы) лишены способности заражать человека. Также есть расщепленные и субъединичные вакцины, когда для вакцины используется не целый вирион, а его часть.

В пресс-релизах фармацевтических компаний, которые начали выходить один за другим, заявляется об эффективности вакцин от 90%. В результате иногда даже предпринимаются народные попытки предположить разные количественные параметры, которые могли привести к тем или иным заявлениям об эффективности.

Для слова «эффективность» в отношении лекарств и вакцин, в частности, в английском языке используется три термина: efficacy, effectiveness, cost-effectiveness. Первый термин означает эффективность вакцины в идеальных условиях. Наряду с безопасностью именно идеальная эффективность является одним из основных параметров вакцины в третьей фазе клинических исследований. Однако на этом этапе еще ничего не известно об эффективности вакцины в реальных условиях (effectiveness), которую также называют действенностью. Так, предположительно серьезные требования к хранению мРНК-вакцин могут отрицательно повлиять на реальную эффективность. Наконец, третий термин, cost-effectiveness, означает экономическую эффективность, которая является важным показателем для государственных органов, принимающих решение о том, включать ли вакцинацию от какой-либо инфекции в календарь, оплачивать ли ее из средств бюджета, предоставлять по страховке или нет.

Для того чтобы оценить и сравнить эффективность каких-либо вакцин в реальных условиях, необходимо, во-первых, задать набор исходов, для которых эта эффективность будет вычисляться. У одной и той же вакцины эффективность в предотвращении случая заболевания может быть одной, а в предотвращении смерти от этого заболевания — совсем другой. Также все это может отличаться для разных групп прививаемых. Так, в исследовании четырехвалентной вакцины против гриппа, когда прививали будущих матерей, эффективность вакцинации в реальных условиях составила 72% в предотвращении гриппа, подтвержденного анализом, и 87% — в предотвращении госпитализации в связи с гриппом.

В пресс-релизах нет конкретной информации ни по набору исходов, ни по набору групп, нет конкретных чисел. Они могут содержать информацию о количестве участников, получивших вакцину по одной схеме, и количестве участников, получивших вакцину по другой схеме. В другом пресс-релизе может быть дана информация о количестве заболевших без распределения по тестовой группе (получавшей вакцину) и контрольной (получавшей плацебо). При этом, как правило, информация дается либо в целом, либо по какой-то одной группе.

Для каждой комбинации исхода в какой-либо группе необходимо знать четыре числа:

Наконец, для полноценного сравнения необходимы данные о методологии исследования, которые вовсе не указываются в пресс-релизах.

Все вирусы так или иначе меняются, и SARS-CoV-2 не является исключением. Важным должно быть то, насколько меняется вирус и имеет ли это какие-либо клинические последствия — то есть важные в плане симптомов заболевания и для лечения, — а также то, имеет ли это последствия для производства вакцин. Исследования SARS-CoV-2 показывают, что вирус имеет низкую изменчивость и что наличие разных штаммов вируса (напомним, это является нормой) не должно стать проблемой для вакцин-кандидатов. Работа, в которой заявляется о штаммах, ускользающих от нейтрализующих антител, является препринтом, то есть она опубликована предварительно, до рецензии. В результате рецензии научная работа может быть отправлена на доработку или вовсе отклонена.

После перенесенной инфекции или прививки остаются антитела. Их концентрация со временем снижается. В конце концов антитела могут исчезнуть вовсе. Но это не значит, что организм будет беззащитен перед инфекцией. Иммунный ответ не ограничивается лишь тем, что у переболевшего или привитого вырабатываются специфические антитела. Иммунный ответ — это также и активация B- и T-клеток памяти, которые становятся специфичными для определенной инфекции. Если в ответ на инфекцию или прививку выработался клеточный иммунитет, то у организма осталась способность вырабатывать антитела. И в этом случае (при наличии клеточного иммунитета) при встрече с инфекцией специфические клетки памяти запускают выработку антител, чтобы побороть инфекцию. Кроме того, один из типов T-клеток, а именно CD8+ T-клетки, сам убивает инфицированные клетки организма.

В резюме комментария, вышедшего в Nature, заявляется следующее: «Недавние сообщения о том, что антитела к SARS-CoV-2 не обнаруживаются в крови после выздоровления от COVID-19, вызвали настороженность. Однако отсутствие специфических антител в крови еще не означает отсутствия иммунологической памяти. Здесь мы обсуждаем актуальные представления об относительном вкладе B- и T-клеток в иммунитет против SARS-CoV-2 и их значение для разработки эффективного лечения и вакцин от COVID-19».

Мы пока не знаем, что именно будет играть роль в предотвращении случаев повторного заражения. Впрочем, в недавнем исследовании, опубликованном в Nature, заявляется о длительном Т-клеточном иммунитете к структурному белку (не путать со спайковым белком, о котором речь шла выше).

Для пресс-релизов нет таких стандартов, которые существуют для научных публикаций. В исследовании необходимо детально описать запланированный дизайн и то, насколько удалось его реализовать, результаты с подробными данными по всем группам участников. Пресс-релиз же может быть каким угодно. Кроме того, чтобы любое исследование попало в научный рецензируемый журнал, оно, как следует из определения, должно пройти рецензию, которая обычно занимает несколько месяцев. Поэтому первая причина, по которой пресс-релизы появляются раньше публикаций в научных журналах, — это просто разные трудозатраты.

Есть, скорее всего, также и финансовая сторона вопроса. 9 ноября — в день, когда Pfizer выпустила пресс-релиз с информацией об эффективности, — акции компании выросли на 15% (акции партнера BioNTech выросли на 25%). В этот же день генеральный директор Pfizer в соответствии с изначальным планом продал 62% принадлежавших ему акций компании.

Наконец, учитывая хронологию и общественный интерес к вакцинам от COVID-19, нельзя исключать такой вариант, что заявления для СМИ делаются как бы в ответ на заявления конкурента.

Публикация пресс-релиза — это бизнес-составляющая процесса создания вакцины, которая не имеет отношения к науке. Именно поэтому какие-либо выводы стоит делать не раньше, чем для всех интересующих вакцин будут опубликованы результаты третьей фазы клинических исследований.